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Brustkrebs: Therapiebegleitende Diagnostik

Die therapiebegleitende Diagnostik umfasst die Indikationsstellung, die Bestimmung der Therapiewahl und den Therapieverlauf. Drei unterschiedliche diagnostische Methoden stehen zur Verfügung: Blut-basierte Gentests für Familiären Brustkrebs, Gewebeärztliche Diagnostik und Bildgebende Verfahren.

Gendiagnostik

Familiärer Brustkrebs

Bei bis zu 10% aller Frauen mit einer Brustkrebserkrankung liegt eine genetische Disposition im Sinne eines autosomal dominanten Erbgangs vor. Frauen mit Keimbahnmutationen in einem Hochrisikogen BRCA1- (BReastCAncer) oder BRCA2 erkranken rund 20 Jahre früher als Frauen ohne familiäres Risiko. Sie haben ein lebenslanges Risiko von 50-80% an einem Brustkrebs, von 60% an einem kontralateralen Brustkrebs und 10-40% an einem Eierstockkrebs zu erkranken.

Für die Risikogene RAD51C und RAD51D liegen bisher keine belastbaren Genotyp-Phänotyp-Unter- suchungen vor.

Eine Kontrolle durch einen kombinierten BRCA1-BRCA2-Gentest ist bei Frauen mit bekannten Brustkrebs- oder Eierstockkrebs in der Familie zu empfehlen. Der Gentest setzt ein Beratungsgespräch in einer der 15 interdiziplinären Universitätszentren  Berlin, Düsseldorf, Dresden, Göttingen, Hannover, Kiel, Köln/Bonn, Leipzig, München, Münster, Regensburg, Tübingen, Ulm und Würzburg voraus.

Bei der Diagnose einer erblichen familiären BRCA1 oder BRCA2 Keimbahnmutation  besteht die Option einer halbjährlichen gynäkologischen Untersuchung und einer Mammographie, Ultraschalluntersuchung oder Kernspintomographie oder der Entfernung des Drüsengewebes der Brüste mit anschließender Rekonstuktion der Brüste mit einem Implantat oder Eigengewebe. Etwa 30% der Hochrisikopatientinnen entscheiden sich für eine Amputation der Brüste mit anschließender Rekonstruktion. In Deutschland sind sogenannte rekonstruktive Brustzentren verfügbar. Der Bericht der Schauspielerin Angelina Jolie in der New York Times vom 14. Mai 2013 über ihre Brustamputation mit anschließender Rekonstruktion hat ein internationales Medienecho ausgelöst.

Der humane Wachstumsfaktor-Rezeptor HER2/neu mit den intrazellulären Signalwegen für das Tumorwachstum in Brustkrebszellen

Legende:

HER2/neu - Das HER2 Protein ist ein Empfängermolekül, ein so genannter Rezeptor auf der Oberfläche von Körperzellen. Es befindet sich auf der Oberfläche von normalen Zellen der Brustdrüse und auf der Oberfläche von Brustkrebszellen. Der Rezeptor gehört zu der Familie der epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptoren (EGFR).

Eine HER2-Überexpression liegt vor, wenn bei Brustkrebszellen die Zahl der Rezeptoren im Vergleich mit normalen Körperzellen auf das 10 bis 100fache gesteigert ist. Von einer Genamplifikation spricht man, wenn die Zahl der HER2 Genkopien im Zellkern erhöht ist

PI3K - Phosphoinositid-3-Kinase. PI3K/AKT/mTOR ist ein intrazellulärer Signalweg, der für die Apoptose bei Brustkrebs, Hautkrebs und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs Bedeutung hat.

AKT - auch bekannt als Protein Kinase B (PKB) ist eine Serin/Threonin-spezifische Proteinkinase, die bei der Apoptose, dem Glukosestoffwechsel, der Zellproliferation, der Transkription und der Zellmigration Bedeutung hat.

mTOR - (mammalian target of rapamycin), ein Protein, an das das Immunsuppressivum Rapamycin bindet. mTOR ist ein Regulator verschiedener Wachstums- und Stoffwechsel-Signalwege.

RAS - (Rat sarcoma) ist ein Proto-Onkogen. Die Bedeutung für das Zellwachstum ist darin begründet, dass in 20 bis 30% aller menschlicher Tumore Punktmutationen im RAS-Gen gefunden werden. RAS ist ein zentrales Glied  verschiedener  Signal-transduktionswege, die Wachstums- und Differenzierungsprozesse regulieren. Als monomeres GTB-bindendes Protein nimmt es die Funktion eines regulierten Schalters ein, mit dem zelluläre Prozesse an- oder abgeschaltet werden können. RAS wechselt dabei zwischen zwei Zuständen, in denen es entweder GTB gebunden (RASG) oder das GTB zu GDB hydrolysiert hat (RAS). Die Grundlage dieser molekularen Schalterfunktion basiert auf unterschiedlichen Proteinkonformationen bei der Bindung von GTB oder GDP.

RAF - Die RAF-Proteine (rapidly growing fibrosarcoma oder rat fibrosarcoma) gehören zu den Serin-Threonin-Proteinkinasen. Sie haben eine wichtige Rolle im RAS-RAF- und im MAP-Kinase-Signalweg.

MEK - MEK ist eine Mitogen-aktivierte Protein Kinase mit Stimulation der MAP-Kinase Aktivität.

ERK - Extrazelluläre-Signal-Regulierte Kinasen. Das Enzym gehört zu den Mitogen- aktivierten Kinasen (MAP-Kinasen). Die intrazelluläre Signaltransduktion über die ERK-Kaskade wird durch verschiedene extrazelluläre Signale aktiviert und reguliert zelluläre Prozesse.

Trastuzumab -  Trastuzumab hindert HER2 an der Aussendung von Signalen, die Tumorzellen zum Wachstum anregen.
Trastuzumab ist ein monoklonaler Antikörper, der durch seine Bindung an HER2-po-sitive Tumorzellen das Immunsystem mit dem Ziel des Absterbens der Tumorzellen aktiviert.

Lapatinib - Lapatinib ist ein Proteinkinaseinhibitor, der Proteinkinasen (Enzyme) in Rezeptoren auf der Oberfläche von Krebszellen (einschließlich HER2) blockiert. Damit wird die Zellteilung der Tumorzellen eingedämmt.

Bildgebung

Bei klinisch auffälligem Befund bei Frauen ab 40 Jahren soll die Mammographie (Röntgen) als bildgebende Untersuchung durchgeführt werden. Ultraschall (Mammasonographie) und Kernspintographie (Mamma-MRT) ermöglichen in den meisten Fällen die frühzeitige Entdeckung bösartiger Tumore in der Brust, bevor diese tastbar sind.

Das Ziel einer standardisiert durchgeführten Mammasonographie ist die systematische und reproduzierbare Durchuntersuchung beider Brüste und Achseln. Die Befunde sind reproduzierbar zu dokumentieren.
Eine Kontrastmittel-MRT sollte nur dann erfolgen, wenn die Möglichkeit einer MRT-gestützten Intervention vorhanden ist.

Die bildgebungsgesteuerte minimal invasive Stanz- und Vakuumbiopsie durch Mammographie oder Sonographie stellt den Standard für die histologische Aufklärung auffälliger Brustbefunde dar.

"Der patientenrelevante Nutzen der PET (Positronen-Emissionstomographie) bzw. PET/CT bei Mamma-karzinom kann aufgrund fehlender Daten nicht bestimmt werden." Methodisch verlässliche Studien sind dringend erforderlich, um den patientenrelevanten Nutzen oder Schaden der PET bzw. PET/CT bei Mammakarzinom bewerten zu können. (IQWiG Vorbericht vom 28.9.2012)   

Indikationsstellung:

Die Tumorgrößenbestimmung mit MR-Mammographie erfolgt mit einer exakten Größenbestimmung von etwa 70% unabhängig von der Brustdichte. Der Ultraschall unterschätzt die Tumorgröße tendenziell, die Mammographie überschätzt tendenziell. Außerdem sind die unterschiedlichen Tumorentitäten, invasiv duktales Karzinom und invasiv lobuläres Karzinom zu beachten.

Gewebeärztliche Diagnostik

Die Prognose der Erkrankung ist abhängig vom Tumorstadium bei Erstdiagnose. Deshalb wird das Tumorstadium für Prognosebeurteilung und die Therapieplanung herangezogen. Für solide Tumoren erfolgt die Einteilung des Tumorstadiums nach der TNM-Klassifikation (T- Tumor, N - Nodi, regionäre Lymphknoten, M - Fernmetastasen).

T-Kategorie

Tis

Tumorvorstufe ("in situ")

T1

Tumorgröße 2 cm

T2

Tumorgröße 2 - 5 cm

T3

Tumorgröße > 5 cm

T4

Brustwand und/oder Haut befallen

Tx

Primärtumor kann nicht beurteilt werden

N-Kategorie

N0

Keine regionären Lymphknotenmetastasen

N1-N3

Zunehmender Befall regionärer Lymphknoten

Nx

Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden

M-Kategorie

M0

Keine Fernmetastasen

M1

Fernmetastasen

M1 PUL

Lunge

M1 OSS

Knochen

M1 HEP

Leber

M1 BRA

Hirn

M1 LYM

Lymphknoten

M1 MAR

Knochenmark

M1 PLE

Pleura

M1 PER

Peritonium

M1 ADR

Nebenniere

M1 SKI

Haut

M1 OTH

Andere Organe

Die TNM-Klassifikation kann durch das Grading (G-Klassifikation) ergänzt werden. Die G-Klassifikation beschreibt den Differenzierungsgrad des Tumorgewebes nach Tumorgröße, Nodalstatus und (Fern-)Metastasen.

Indikationsstellung:

Untersuchung des operativ entfernten Gewebes zur Größe des Tumors, vollständigen Entfernung, Invasivität, Anschluss des Tumors an das Gefäßsystem, Befall der Lymphknoten und Östrogen-, Progesteron- sowie HER2-Rezeptoren in den Tumorzellen

Einteilung der Mammakarzinome in fünf Subtypen

ER=Estrogen Receptor; HER2= Human Epidermal Growth Factor Receptor 2; PgR= Progesterone Receptor; Ki-67 Wert: Proliferationsmarker zur Bestimmung der Wachstumsgeschwindigkeit eines Tumors

(Quelle: Onkologisch 2/2012)

Therapiewahl:

Nachweis einer HER2-Überexpression oder HER2-Genamplifikation im Tumorgewebe durch einen validierten Test

Eine HER2-Überexpression sollte durch eine immunhistochemische Untersuchung (IHC) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden.Eine HER2-Genamplifikation sollte mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Chromogen-in-situ-Hybridisierung (CISH) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden. Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, muss die Testung in spezialisierten Laboratorien durchgeführt werden, die eine Validierung der Testmethoden sicherstellen können.

Arzneimittelwahl
Therapiewahl und Nebenwirkungsmanagement der endokrinen Therapie des Brustkrebs

Rezeptor- und Signalwege-bezogene Diagnostik

Prognose des individuellen Rezidivrisikos

Es stehen vier kommerzielle Gewebetests für die Beurteilung zur Verfügung, ob die Patientin adjuvant behandelt werden soll und eine zusätzliche adjuvante Chemotherapie benötigt. Es sind Femtelle®, EndoPredict®, Oncotype DX® und Mammaprint®. Die Kommission Mamma der AGO e.V. empfiehlt den Einsatz der Gentests dem begründeten Einzelfall vorzubehalten. Es wird in den kommenden Jahren die Veröffentlichung prospektiver Studien erwartet.

FEMTELLE® uAP/PAI-1 ELISA-Gewebetest
CE-IVD, dezentrale Messung
Patentgeschützt
Befundauskunft an Arzt und Patientin
www.femtelle.de

Bestimmung der Prognosefaktoren uPA (Urokinase-Typ Plasminogen Aktivator/PAI-1 beim nodal-negativen primären Brustkrebs. Der Test kann  nur an unfixierten Gewebe durchgeführt werden. Durch die Prognose geringes oder hohes Rezidivrisiko kann die Notwendigkeit einer adjuvanten Chemotherapie abgeschätzt werden.

Bewertung des uPA und PAI-1 ELISA-Test zur Bestimmung der Antigenexpressionslevel in Tumorgewebe- extrakten zur Entscheidung für oder gegen eine adjuvante Systemtheorie beim primären Mammakarzinom, welches einem intermediären Rückfallrisiko nach R0-Primäroperation zugeordnet wird (§ 135 Abs. 1 und § 137c SGB V) mit Stellungnahmefrist bis zur 2. KW 2013.
Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschuss vom 29.11.2012
www.g-ba.de

EndoPredict®-Quantitativer RT-PCR-basierter Multigen-Gewebetest
CE - IVD, dezentrale Messung
GKV-Leistungskatalog ambulant nein/stationär ja
Patentgeschützt
Befundauskunft an Arzt und Patientin
www.endopredict.de
www.sividon.com

Der EndoPredict®-Test kombiniert molekulare Genanalysen des Tumorgewebes mit den Prognosefaktoren (Tumorgröße und Lymphknotenstatus) und bietet bei Patientinnen mit ER-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom eine Entscheidungsgrundlage, ob eine anti-hormonelle Therapie ausreicht oder ob eine zusätzliche Chemotherapie notwendig ist.

"Um den gewebebasierten EndoPredict® qualitätskonrolliert und dezentral anbieten und durchführen zu können, haben sich Vertreter der Deutschen Gesellschaft für Pathologie und des Berufsverband Deutscher Pathologen (Professoren Dietel,, Berlin, Kreipe, Hannover, Schlake, Gelsenkirchen, Höfler, München, Schirrmacher, Heidelberg, Moch, Zürich) sowie die Österreichischen Kollegen  M. Filipits und M. Rudas (beide Wien) zusammengefunden und in Kooperation mit Vertretern der Firma Sividon eine gemeinsame Strategie zur Implementierung und Qualitätssicherung des Analyseverfahrens entwickelt." Der Direktor des Pathologischen Institutes, Campus Charité Mitte Professor Dr. med. Manfred Dietel und der Leiter der AG Translationale Tumorforschung des Pathologischen Institutes, Campus Charité Mitte Professor Dr. med Carsten Denkert gehören zu den Gründern der Sividon Diagnostics GmbH (Senologie 2012;2 Seite 6ff.).

Durch die Prognose geringes oder hohes Rezidivrisiko kann die Notwendigkeit einer adjuvanten Chemotherapie abgeschätzt werden.

Oncotype DX™ Gewebetest
US-IVD, zentrale Messung
GKV-Leistungskatalog ambulant nein/stationär ja
Patentgeschützt
Befundauskunft an Arzt und Patient
www.genomichealth.com
www.oncotypedx.de

Genchip-Diagnostik des Östrogenrezeptor-positiven Brustkrebses im Frühstadium ohne Lymphknotenbefall (NO)

MammaPrint® Gewebetest
US-IVD, zentrale Messung
GKV-Leistungskatalog ambulant nein/stationär ja
Patentgeschützt
Befundauskunft an Arzt und Patient
www.mammaprint.de
www.agendia.de

Genchip-Diagnostik des Brustkrebses im Frühstadium (Tumorstadium I oder II) ohne befallene Lymph- knoten (N0)

Letzte Änderung:29.08.2013